Das Gebiet des Big Bend wird erst seit etwa 130 Jahren eingehend erforscht. Aber schon im 16. und 17. Jahrhundert haben spanische Entdecker den Rio Grande auf der Suche nach Gold, Silber und fruchtbarem Land überquert. Soweit man weiss, haben sie nicht versucht, in Booten flussabwärts zu fahren.
Im 19. Jahrhundert überquerten auch die Comanche-Indianer den Fluß in beiden Richtungen auf ihren Streifzügen.
Erst 1852, als ein Major des U.S.-Heeres, William H. Emory, eine Grenzvermessung vornahm, wurde auch der Fluß selbst erforscht. Emory und seine Leute untersuchten alle drei Canyons, befuhren aber nur die Mariscal-Schlucht.
Im Jahre 1881 befuhr ein Vermessungstrupp unter Leitung eines Texas Rangers (berittene Staatspolizeitruppe) die Santa-Elena-Schlucht. Der Ranger begleitete die Expedition zu Pferde am Rand der Schlucht entlang.
Im Jahr 1889 befuhr eine Expedition des U.S. Geological Survey den Fluß von Presidio bis Langtry. Das war die erste Gruppe, die durch die Boquillas-Schlucht fuhr.
Auf beiden Seiten der Flußebene hatten sich um das Jahr 1900 mexikanische Siedler niedergelassen, und nach dem Ende der Grenzstreitigkeiten im Jahre 1920 kamen auch anglo-amerikanische Bauern in das Gebiet.
Selbst nachdem die Gegend 1944 zum Naturschutzpark erklärt worden war, wurden um Castolon und das heutige Rio Grande Village herum noch Baumwolle und Nahrungsmittel angebaut.
Prähistorische Indianer haben hier vor mindestens 10.000 Jahren gelebt, vielleicht sogar noch früher, aber wenig greifbare Spuren menschlicher Besiedlung sind zurückgeblieben. Dies war keine Bauernkultur, sondern eine Jäger- und Sammlerkultur, und sie Menschen nahmen nur, was das Land von sich aus bot.
Es gab mehr als 200 pflanzliche und tierische Nahrungsmittel, die nur eingebracht werden mußten, aber wegen der Weite der Wüste erforderte das einen nomadischen Lebensstil. Die Nahrung dieser Menschen bestand aus Walnüssen, Dattelpflaumen, Yuccablüten-und früchten, Kaktusfeigen und Mesquitebohnen. Sie woben Körbe und Sandalen aus Lechuguillafasern und Yuccablätern. Zur Jagd benutzten sie den Atlatl, einen Wurfstock, mit dem sie steinernde Wurfpfeile schleudern konnten, um Rehe, Hasen und anderes Wild zu töten. Man Weiß, daß einige der Quellen in der Wüste des Big Bend Parks schon seit Jahrtausenden fliessen, weil die Wohnstätten der Archäischen Kultur gewöhnlich im Umkreis einer der heutigen Quellen zu finden sind.
Diese Stätten haben auch oft Felsenhöhlen und Herdstellen oder Feuerkreise. Um das Jahr 800 A.D. entwickelte sich eine andere Kultur, die mehr auf Jagd als Sammeln ausgerichtet war.
Etwa um 1200 dominierte die La Junta Kultur der Pueblo Indianer, die Landwirtschaft betrieben.
Im 16. Jahrhundert wurden die Indianer von den Spaniern versklavt, und ihre Kultur wesentlich verändert.
Die Apachen wurden irgendwann im 18. Jahrhundert von den Comanchen nach Süden in dieses Gebiet verdrängt. Die Apachen widerstanden den Spaniern erfolgreich, so daß diese im 18. Jahrhundert begannen, das Gebiet aufzugeben.
Im 19. Jahrhundert wurden auch die Comanchen von anglo-amerikanischem Druck von Norden her in das Big Bend-Gebiet gedrängt. Sie ergänzten, was die Wüste ihnen bot, durch alljährliche Überfälle auf mexikanische und später anglo-amerikanische Siedlungen und Wagenzüge.
Die Goldfunde in Kalifornien in der Mitte des 19. Jahrhunderts beschleunigten den Niedergang der Comanchen. Militärfestungen wurden entlang der Route gebaut, die durch die Wüste zu den Goldfeldern von Kalifornien führte.